Противогрибковое средство из группы производных триазола.
Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инфузий изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.
Содержание:
Фармакология
Флуконазол — триазольное противогрибковое ЛС — мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность в условиях in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола в условиях in vitro в отношении следующих микроорганизмов: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae; однако клиническое значение этого неизвестно.
При приеме внутрь и в/в введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность флуконазола при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp..
Установлена также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum, у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов в плазме крови у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимое влияние на концентрации эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил-14-α-деметилаза), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующим фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе, и Tmax в плазме крови составляет 0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а Т1/2 — около 30 ч. 90% Css достигается к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата 1 раз в сутки). При приеме внутрь Tmax — 4 ч.
Применение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% Css ко 2-му дню терапии. Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация средства в слюне и мокроте сходны с его концентрацией в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточную. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтевой пластинке после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтевых пластинках, через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтевых пластинках.
Препарат выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю — по другим показаниям.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Дети. Ниже представлены полученные значения Т1/2 (часы) и AUC (мкг·ч/мл) в зависимости от возраста и дозы флуконазола.
9 мес–13 лет: однократно внутрь 2 мг/кг — 25 ч и 94,7 мкг·ч/мл.
9 мес–13 лет: однократно внутрь 8 мг/кг — 19,5 ч и 362,5 мкг·ч/мл.
Средний возраст 7 лет: многократно внутрь 3 мг/кг — 15,5 ч и 41,6 мкг·ч/мл.
11 дней–11 мес: однократно в/в 3 мг/кг — 23 ч и 110,1 мкг·ч/мл.
5–15 лет: многократно в/в 2 мг/кг — 17,4* ч и 67,4* мкг·ч/мл.
5–15 лет: многократно в/в 4 мг/кг — 15,2* ч и 139,1* мкг·ч/мл.
5–15 лет: многократно в/в 8 мг/кг — 17,6* ч и 196,7* мкг·ч/мл.
Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз, в то время пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30–131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27–68 ч).
Значение AUC составляло 271 мкг·ч/мл (в пределах 173–385 мкг·ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг·ч/мл (в пределах 292–734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг·ч/мл (в пределах 167–566 мкг·ч/мл) к 13-му дню.
Vd составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.
Пожилой возраст. При однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пациентов пожилого возраста 65 лет и старше (некоторые из них одновременно принимали диуретики) Tmax в плазме крови составляло 1,3 ч после приема и Сmax — 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — (76,4±20,3) мкг·ч/мл, а средний T1/2 — 46,2 ч. Значения этих фармакологических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пациентов пожилого возраста. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Сmax в плазме крови. Cl креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста ниже по сравнению с молодыми.
Применение вещества Флуконазол
Лечение заболеваний у взрослых: криптококковый менингит; кокцидиоидомикоз; инвазивный кандидоз; слизистый кандидоз, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз; хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неприменима; кандидозный баланит, когда местная терапия неприменима; дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный и кожный кандидозный лишай, когда показано системное лечение; дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими ЛС неприемлемо.
Профилактика заболеваний у взрослых: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; рецидив орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год); кандидозные инфекции у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Лечение заболеваний у детей: слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода); инвазивный кандидоз; криптококковый менингит и профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.
Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи), в т.ч. у пациентов с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита, поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические и иммуносупрессивные ЛС , а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза; кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно- слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у пациентов с нормальной и подавленной иммунной функцией, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом; профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии; микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции; глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой; прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. «Взаимодействие»); одновременное применение с ЛС , удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4 , такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. «Взаимодействие»).
Ограничения к применению
Нарушение функции печени; нарушение функции почек; появление кожной сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и контролируемых исследований по изучению применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривления бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в I триместре беременности. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Побочные действия вещества Флуконазол
В клинических и постмаркетинговых* исследованиях по изучению применения флуконазаола отмечали следующие побочные реакции.
Со стороны крови и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, кожный зуд).
Со стороны обмена веществ и питания*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.
Со стороны ЖКТ : боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина в плазме крови, сывороточной активности AЛT, ACT, ЩФ , нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны сердца*: удлинение интервала QT на ЭКГ , желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. «Меры предосторожности»).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.
У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными ЛС наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. «Меры предосторожности»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Взаимодействие
Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона при их одновременном применении.
Одновременное применение флуконазола со следующими ЛС противопоказано
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. желудочковая тахикардия по типу «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и удлинению интервала QT на ЭКГ . Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых ЛС и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате удлинения интервала QT на ЭКГ . При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут удлинение интервала QT на ЭКГ не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими ЛС , метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo , одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo , одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ и в некоторых случаях с развитием желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT на ЭКГ , желудочковая тахикардии по типу «пируэт») и вследствие этого — внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола
Одновременно принимаемые ЛС , влияющие на флуконазол. Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значения AUC и длительности Т1/2 флуконазола на 25 и 20% соответственно. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Одновременно принимаемые ЛС , на которые влияет флуконазол. Флуконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 . Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других ЛС , метаболизируемых изоферментами CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных ЛС , а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после его отмены в связи с длительным Т1/2 .
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и Vd , удлинение Т1/2 алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в плазме крови можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах ( в т.ч. с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты — небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов неясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые ЛС (производные азола), флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает ПВ (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать ПВ в период терапии и в течение 8 нед после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови и психотропные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в . При необходимости одновременной терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax — на 25–32% и Т1/2 — на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации в плазме крови/эффекта.
Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении ЛС необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.
БКК: некоторые БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4 . Флуконазол увеличивает системную экспозицию БКК . Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменение концентрации циклоспорина в плазме крови у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила в плазме крови может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4 . При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими ЛС азолового ряда, возможно развитие аритмии — желудочковой тахикардии типа «пируэт». Поэтому совместное применение не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными ЛС следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию КФК в плазме крови. В случае значительного увеличения концентрации КФК в плазме крови или диагностируется, или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом рецепторов ангиотензина II. Необходим регулярный контроль АД .
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
НПВС: Сmax и AUC флурбипрофена в плазме крови увеличиваются на 23 и 81% соответственно. Аналогично: Сmax и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофен) повышались на 15 и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmax и AUC целекоксиба в плазме крови увеличиваются на 68 и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВС , метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВС .
При одновременном применении НПВС и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВС .
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенное влияние на концентрацию гормонов в плазме крови не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови увеличиваются на 40 и 24% соответственно, а при применении 300 мг флуконазола 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона в плазме крови возрастают на 24 и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4 , что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC саквинавира в плазме крови повышается приблизительно на 50%, Сmax — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изоферментом CYP3A4 и ингибирования Р-gp. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса изоферментом CYP3A4 и Р-gp. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Производные сульфонилмочевины: флуконазол приводит к удлинению Т1/2 производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) для приема внутрь. Пациентам с сахарным диабетом можно назначать одновременное применение флуконазола и производных сульфонилмочевины для приема внутрь, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того необходим регулярный контроль глюкозы крови и при необходимости — коррекция дозы производных сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4 . Значительных изменений фармакокинетики ЛС не отмечено при применении такролимуса в/в . Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в плазме крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его одновременном применении с ЛС , которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например флуконазол). Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) в плазме крови и т.о. приводить к нейротоксичности, что может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4 .
Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС .
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина в плазме крови на 84 и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен замедлением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней у больных со СПИДом и СПИД-ассоциированным комплексом установлено значительное увеличение в плазме крови AUC зидовудина (20%).
Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 ): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут в течение 4 дней) приводит к увеличению Сmax и AUC вориконазола в плазме крови на 57 и 79% соответственно. Данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из ЛС . Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Исследования взаимодействия флуконазола (для приема внутрь) при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимое влияние на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола, взаимодействия с ЛС в результате однократного приема флуконазола неизвестны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими ЛС специально не изучалось, но оно возможно.
Флуконазол в виде раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 20% раствор декстрозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в декстрозе, 4,2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, 0,9% раствор натрия хлорида.
Флуконазол в виде раствора для инфузий можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях — судороги.
Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.
Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48 ч.
Пути введения
Способ применения и дозы
Внутрь, в/в . Доза, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально, в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с в/в введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.
Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе — в/в , внутрь, 400 мг в 1-й день, затем по 200–400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе — внутрь, 50–100 мг в сутки в течение 7–14 дней; при вагинальном кандидозе — внутрь, 150 мг однократно, при хронической форме — 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4–12 мес; при микозах — по 150 мг 1 раз в неделю.
Детям при генерализованном кандидозе — 6–12 мг/кг/сут, при кандидозе слизистых оболочек — 3–6 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций — 3–12 мг/кг/сут.
Меры предосторожности вещества Флуконазол
Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от его общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, это средство следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих ЛС . При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции кожной сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, это средство следует отменить. При появлении кожной сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями больных следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. «Взаимодействие»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать удлинение интервата QT на ЭКГ . При применении флуконазола удлинение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением флуконазола рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола в дозе 150 мг при вагинальном кандидозе пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.
Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 . Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19 . При одновременной терапии ЛС с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 , рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой. При применении флуконазола необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.
Особые указания
Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.
Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
]]>
