Герпесвирусная инфекция (ГИ) является одним из наиболее распространенных и социально-значимых инфекционных заболеваний человека. По прогнозам всемирного банка информации герпесвирусная инфекция на ближайшее будущее определяется как… «глобальная проблема человечества», которая требует всестороннего изучения заболевания и поиска наиболее эффективных средств борьбы с ним.
Несмотря на достигнутый в последние десятилетия прогресс в лечении ГИ, проблема лечения ГИ и по сегодняшний день не утратила своей актуальности. Это в значительной степени связано как с высокой частотой данной патологии и ее глобальным распространением, так и особенностями течения.
Следует напомнить, что ГИ – это хроническое заболевание, которое имеет циклическое течение, когда периоды обострения чередуются с периодами ремиссии.
Среди основных причин появления рецидивов доминирует ослабление иммунитета, возникающее на фоне провоцирующих факторов, индивидуальных для каждого.
К факторам, способствующим снижению иммунитета и манифестации ГИ, относятся: переохлаждение, перегревание, гиперинсоляция, нервно-эмоциональный стресс (связанный с изменением условий жизни в сторону многозадачности, повышения эмоциональных и умственных нагрузок), медицинские и косметологические манипуляции, фоновые и сопутствующие соматические, психосоматические, эндокринные, онкологические, инфекционные заболевания, нерациональное питание, употребление иммунодепрессантов и ряда других лекарственных препаратов. Поэтому в лечении и профилактике рецидивов данного заболевания особое внимание следует уделять состоянию иммунитета, а также предотвращению действия факторов, способствующих его снижению.
ГИ относится к заболеваниям с пожизненной персистенцией возбудителя в организме. Это означает, что после первичного инфицирования полной элиминации (удаления) вируса из организма не происходит. Поэтому в процессе лечения можно лишь предотвратить рецидивы заболевания или сделать их менее частыми, менее выраженными, менее продолжительными, а так же предотвратить развитие возможных осложнений.
Возбудителем ГИ является вирус простого герпеса, одним из основных характеристик которого является пантропность — способность поражать различные органы и ткани организма и приводить к различным клиническим проявлениям: от ограниченных, локализованных поражений слизистых оболочек и кожи до генерализованных форм с поражением различных систем организма. В настоящее время отмечается рост числа атипичных форм заболевания, форм — с полиорганными дисфункциями, протекающих на фоне сниженной иммунореактивности организма и/или на фоне инфицирования несколькими типами вируса простого герпеса и/или инфицирования резистентными штаммами вируса, лечение которых вызывает большие трудности у специалистов.
Для лечения и профилактики рецидивов ГИ используют лекарственные средства с различным механизмом действия и профилем активности, воздействующие как на возбудитель болезни (этиотропная терапия), так и на макроорганизм (патогенетическая, иммунокорригирующая и симптоматическая терапия).
Следует, однако, оговориться, что все существующие препараты от герпеса не способны элиминировать вирус из организма человека и привести к полному излечению. Это обусловлено, в первую очередь, генотипическими особенностями вируса простого герпеса (ВПГ), в частности, молекулярной и иммунной мимикрией, и формированием резистентности.
Поэтому лечение ГИ направлено на предотвращение или восстановление тех нарушений, которые вызывает вирус в организме.
Содержание:
Существуют два основных направления в лечении ГИ
Метод лечения, включающий противовирусную
терапию в сочетании с иммунотерапией
(специфической и неспецифической)
Выбор направления лечения, его длительность и интенсивность, также как и выбор эффективного лекарства от герпеса, зависит от конкретной клинической ситуации и определяются формой и фазой заболевания, тяжестью его течения, состоянием иммунитета у больного, наличием у него осложнений и сопутствующей патологии, а также возрастом.
Препараты от герпеса можно разделить на несколько групп: этиотропные препараты, средства иммунозаместительной и интерферонзаместительной терапии (иммуноглобулины, интерфероны и индукторы интерферонов, иммунотропные препараты), а также средства специфической иммунотерапии (вакцины).
Все препараты от герпеса направлены на решение определенных задач, среди которых можно отметить:
- уменьшение времени везикуляции;
- уменьшение времени эпителизации;
- уменьшение площади поражения;
- уменьшение общеинтоксикационного синдрома и субъективных ощущений;
- уменьшение экскреции вируса;
- уменьшение частоты осложнений;
- увеличение продолжительности ремиссии в 1,5-2 раза и более;
- уменьшение риска передачи вируса окружающим (детям, партнеру, коллегам и др.);
- уменьшение риска возникновения рецидива.
Этиопатогенетическая противовирусная терапия
Этиотропные препараты — это препараты, обладающие прямым противовирусным действием и избирательно нарушающие процесс взаимодействия ВПГ и клетки, а также различные фазы репродукции вируса (в том числе, синтез вирусной ДНК и сборку вирусных частиц).
Среди этиотропных средств ведущее место занимают противовирусные химиопрепараты. Противовирусные препараты для лечения герпеса представлены большой группой ациклических аналогов нуклеозидов (ацикловир (Ацикловир, Зовиракс, Виролекс) и его производные (препараты второго поколения) – валацикловир (Валтрекс), пенцикловир (Вектавир) и фамцикловир (Фамвир)).
Ацикловир (АЦВ) – эффективный препарат против герпеса, «золотой стандарт» противогерпетической химиотерапии.
Преимуществами ацикловира являются его высокая избирательность и низкая токсичность, а недостатками — воздействие только на реплицирующийся вирус и возможность формирования резистентности к препарату, низкая биодоступность.
Необходимо отметить, что при пероральном приеме всасывается лишь около 15% действующего вещества, а период полувыведения из плазмы крови составляет 2,0–2,5 часа. Это создает необходимость частого приема препарата (5 раз в сутки по 200 мг), что существенно снижает приверженность больных к терапии. Риск возникновения устойчивости к ацикловиру прямо пропорционален длительности приема препарата и часто отмечается у иммунодефицитных больных.
Ацикловир — первый синтетический аналог дезоксигуанозина, является родоначальником этиотропных противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. По химической структуре ацикловир является ациклическим аналогом дезоксигуанозина, естественного компонента ДНК. В результате такой модификации вирусный фермент ДНК-полимераза воспринимает молекулу препарата в качестве субстрата для синтеза вирусной ДНК. В результате ошибки вирусной ДНК-полимеразы препарат, пройдя три этапа фосфорилирования для приобретения биологической активности, встраивается в полинуклеотидную цепь ДНК вируса и прерывает дальнейший синтез молекулы, блокируя тем самым репродукцию вируса. Необходимо отметить, что этот процесс происходит только в инфицированных клетках, что обеспечивает высокую степень избирательности действия ацикловира и низкую токсичность препарата.
Валацикловир (Валтрекс), пенцикловир (Вектавир) и фамцикловир (Фамвир) – это противовирусные препараты от герпеса нового поколения.
На основе ацикловира был разработан более эффективный препарат против герпеса валацикловир (L-валиновый эфир ацикловира). Это так называемое пролекарство, которое превращается в действующее вещество ацикловир под влиянием кишечного и печеночного фермента валацикловир-гидроксилазы. За счет модификации молекулы достигается повышение биодоступности препарата, которая выше, чем у ацикловира в 3–5 раз и составляет 54–70%. Поэтому валацикловир (таблетки) можно применять реже до двух раз в день per os 5 дней, а при супрессивной терапии — 1 раз в день, что делает терапию для больного более удобной.
Механизм действия фамцикловира аналогичен ацикловиру и состоит в фосфорилировании до пенцикловир-трифосфата с участием вирусной тимидинкиназы и клеточных ферментов, встраивании в полинуклеотидную цепочку ДНК вируса и блокаде дальнейшего удлинения молекулы.
Отличием Фамцикловира является: более выраженная избирательность действия по отношению к зараженным клеткам (тропность тимидинкиназы ВПГ к пенцикловиру в 100 раз выше, чем к ацикловиру) и более длительный период внутриклеточной полужизни (7–20 ч по сравнению с 0,7–1 ч у ацикловира), поэтому эффективность терапии менее зависима от концентрации препарата в сыворотке крови. Фамцикловир — препарат против герпеса в таблетках используется в дозе 3 раза в сутки per os 7 дней. Недостатком фамцикловира является высокая стоимость.
Таким образом, все аналоги нуклеозидов имеют сравнимый механизм действия и клиническую эффективность, ингибируют синтез ДНК только у активных вирусов герпеса, но не влияют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии; обладают очень низкой токсичностью, так как не действуют на ДНК-полимеразу клеток человека, высокой избирательностью, так как неактивны в здоровых клетках.
Ацикловир, а также все аналоги нуклеозидов, препараты против герпеса нового поколения (Валацикловир, Фамцикловир) — эффективны при всех формах инфекций, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа (оролабиальный, орофациальный, назальный герпес, стоматит, кожный диссеминированный герпес, генитальный герпес, офтальмогерпес и др.).
Ацикловир и препараты против герпеса нового поколения назначают при необходимости быстрого ограничения развития инфекционного процесса – на этапе симптом-предвестник при первичной инфекции и в период обострения ГИ, т.к. они вмешиваются в процессы репродукции вируса, тем самым, замедляя или вовсе прекращая копирование вируса внутри пораженной клетки.
Следует отметить, что во время беременности с целью лечения и профилактики рецидивирования (герпеса на губах, генитального герпеса) и антенатального инфицирования препараты от герпеса в таблетках (Ацикловир, таблетки) назначают, начиная со II триместра гестационного периода.
Необходимо отметить, что препараты от герпеса производят в форме таблеток для приема внутрь, в виде растворов для парентерального введения, а также форм для локальной обработки пораженной поверхности.
В данной ситуации местные препараты для лечения герпеса способны привести к значительному сокращению сроков появления и регресса высыпаний (пузырьков) за счет высокой биодоступности активных веществ в локализованном патологическом очаге и их действия — ингибиции цитопатического действия вируса на эпителиальные клетки, в которых и происходит полный цикл репродукции ВПГ и выход полноценных вирионов. Изучение механизмов персистенции и репродукции вируса показало, что ВПГ в период ремиссии находится в местах традиционных клинических проявлений («Locus minoris») в виде провируса интегрированного в геном клетки, в период рецидива – в период формирования пузырьков он активно репродуцируется в эпителиальных клетках и оказывает на них выраженное цитопатическое действие.
Препараты герпеса мазь, крем для наружного применения в большинстве случаев используются больными с ГИ в условиях амбулаторного лечения, т.е. в домашних условиях. Препараты для наружного применения показаны в качестве монотерапии ГИ легкой и средней степени тяжести, при эпизодическом лечении, во время беременности. Следует отметить, что лечение ГИ во время беременности представляет значительные сложности, что связано с потенциальной тератогенностью системного применения противовирусных препаратов для лечения герпеса.
Ацикловир (мазь, крем) – эффективное лекарство от герпеса во время беременности.
Фенистил® Пенцивир на 20–30% эффективнее крема на основе ацикловира при купировании острых проявлений простого герпеса легкой (1–2 рецидива в год) и средней степени (3–4 обострения в год) тяжести.
Следует отметить, что максимально легкое проникновение пенцикловира в кожу сквозь ороговевшие клетки и корочки обеспечивают входящие в его состав пропиленгликоль и цетомакрогол. Таким образом, 1% крем Фенистил® Пенцивир — эффективное лекарство от герпеса на губах.
Препараты против герпеса в таблетках (Ацикловир, Валтрекс, Фамвир) можно применять в комплексе с противовирусными препаратами для местного лечения. Комбинированная терапия рецидивов ГИ приводит к более высоким результатам, позволяя полностью купировать клиническую симптоматику обострения на стадии предвестников или эритемы у подавляющего числа пациентов.
Общим недостатком ациклических нуклеозидов является их неспособность эрадикации инфекции, неспособность полностью прекратить выделение вируса (даже на фоне супрессивной терапии), предотвратить возникновение рецидива заболевания (отсутствие эффекта последействия), инфицирование родственным или новым типом герпесвируса, неспособность влиять на естественное течение инфекции и корригировать показатели иммунитета, неспособность предотвратить формирование резистентности к препарату. Различают моно- и мультивалентную резистентность, причиной которой могут быть частое и длительное, нерациональное супрессивное применение препаратов против вируса герпеса (более 4 мес.), наличие иммунодефицита, заражение резистентным штаммом вируса.
По данным исследований, проведенных в Англии и США у иммунокомпетентных пациентов (с рецидивирующим генитальным герпесом, кератитом, генерализованной формой герпесвирусной инфекции), получавших АЦВ эпизодически, уровень резистентности изолятов ВПГ к АЦВ составляет 0,1 – 6,4%. У иммунокомпетентных лиц, получавших АЦВ повторно или в режиме длительной профилактической или иммуносупрессивной терапии, уровень резистентности выше и составляет 6,0% -17,0%, у лиц с умеренной степенью иммунодефицита — 3,5% — 10%, у ВИЧ-инфицированных пациентов — 3,5% — 17,0%; у реципиентов органов и тканей – 2,5% — 10,0%, у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток – 4,1% — 36,0%.
Риск возникновения устойчивости к препаратам обосновывает необходимость применения этиотропных препаратов с иным механизмом действия, таких как фоскарнет – аналог пирофосфатов; инозин пранобекс, либо раннего подключения иммунотерапии, способной сократить требуемый период использования противовирусного средства.
Фоскарнет (фоскарнет натрий) является ингибитором вирусной ДНК- полимеразы и в меньшей степени — РНК- полимеразы. При этом препарат связывается с пирофосфатом и частично ингибирует нуклеозидтрифосфат, что опосредует терапевтический эффект. Фоскарнет – эффективное лекарство от герпеса при тяжелых органных поражениях, вызванных ВПГ-инфекции, а также при лечении герпеса, обусловленного штаммами вируса, резистентного к Ацикловиру. Относительно высокая токсичность ограничивает широкое применение этого препарата (фоскарнет – лекарство от герпеса второго ряда).
Среди других противовирусных препаратов следует упомянуть инозин пранобекс (таблетки), который можно применять per os в дозе 50 мг/кг на протяжении ≥21 дня; алпизарин (таблетки, мазь) — ингибитор растительного происхождения на основе мангиферина вещества ксантоновой природы, получаемого из листьев манго; аллоферон (аллокин-альфа — лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения, алломедин гель) – синтетический аналог цитокинподобного пептида аллокина, полученного из насекомых, однако их эффективность намного ниже, чем у ациклических аналогов гуанозина и фоскарнета.
Как лечить герпес, используя медикаментозные препараты противовирусной направленности?
Прежде всего, следует обратить внимание на то, что использование противовирусных препаратов для лечения герпеса должно проводиться только после консультации с врачом и под его наблюдением. Лекарство от герпеса должен выбрать врач в зависимости от конкретной клинической ситуации у больного. Самостоятельное назначение и применение лекарств может негативным образом сказаться на самочувствии больного.
В настоящее время все больше врачей признают ограниченность использования при лечении пациентов с ГИ только противовирусной монотерапии и предлагают включать в схемы их терапии иммунотропные препараты. Это объясняется тем, что при ГИ, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния (вторичные иммунодефициты). У пациентов с различными формами ГИ отмечается снижение общего количества Т- и В-клеток, изменение их функциональной активности, нарушение в макрофагальном звене иммунитета, в системе интерферона (нарушение продукции ИФН-α и ИФН-γ). При наличии вторичных дефектов в системе ИФН у лиц, страдающих рецидивирующей ГИ, частота рецидивов может достигать 16–24 эпизодов в год. В ряде случаев имеют место комбинированные нарушения иммунной системы и ИФН-статуса в тех или иных сочетаниях (например, значительное нарушение индуцированной продукции ИФН-α и/или ИФН-γ, нарушение Т-клеточного звена иммунной системы (дефицит CD3+ и/или CD3+ CD4+, и/или CD3+ CD8+, и/или CD3+ CD56+, повышение количества CD4+CD25+ лимфоцитов) и/или дефицит ЕКК, и/или гуморального звена (дефицит IgG и/или IgM), которые сохраняются как в фазе рецидива, так и в фазе ремиссии. Необходимо отметить, что у больных с системным иммунодефицитом наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых оболочек в обычных местах высыпания вируса герпеса. Местный иммунодефицит создает предпосылки для незавершенного фагоцитоза вируса и уменьшения продукции ИФН-α — естественного противовирусного вещества, активно участвующего в ингибиции вируса простого герпеса.
Основой неспецифической иммунотерапии герпесвирусных инфекций являются иммуноглобулины, препараты интерферонов и их индукторы, препараты, стимулирующие Т- и В-звенья клеточного иммунитета и фагоцитоз.
Иммуноглобулины — группа иммунобиологических препаратов крови, представляющих собой иммунологически активную белковую фракцию плазмы крови здоровых доноров, несущую антительную активность различной специфичности; содержат иммуноглобулины класса G – антитела против различных возбудителей инфекций; обладают иммунозаместительной, иммуномодулирующей, противовирусной активностью. В отличие от интерферонов, препараты иммуноглобулинов действуют преимущественно на внеклеточный вирус. В терапии ГИ могут применяться специфические гамма- и иммуноглобулины: препараты человеческого нормального иммуноглобулина для внутримышечного введения, высокотитражные сывороточные иммуноглобулины, иммуноглобулины для внутривенного введения (интраглобин, пентаглобин), свечевые и пероральные формы иммуноглобулинов (КИП — комплексный иммунный препарат).
Препараты иммуноглобулинов применяют для лечения: тяжёлым форм ГИ с атипичным или молниеносным течением; форм ГИ, когда риски, связанные с приёмом противовирусного препарата для лечения герпеса — Ацикловир, выше, нежели тяжесть имеющейся патологии; форм ГИ, обусловленных АЦВ-резистентными штаммами вируса; при беременности в 1-2 триместрах, когда противопоказаны синтетические противовирусные препараты для системного применения из-за потенциального эмбриотоксического и тератогенного влияния; активных форм ГИ у новорожденных и детей раннего возраста; для профилактики манифестации ГИ у больных в трансплантологии и у больных с иммунодефицитными состояниями.
Препараты иммуноглобулинов применяют как в моноварианте, так и в комбинированной терапии с препаратами из группы ациклических нуклеозидов (например, Ацикловир, Валтрекс) при необходимости быстрого ограничения развития инфекционного процесса. В литературе представлены данные об эффективности тройной терапии рецидива ГИ с поражением органов (ацикловир + ИФН-альфа + иммуноглобулин).
Побочные эффекты при использовании иммуноглобулинов наблюдаются крайне редко. Устранить их можно путем замедления скорости инфузии препарата. Случаи передачи инфекций через препараты иммуноглобулинов не регистрируются с 1986 г., когда были внедрены новые технологии получения и очистки действующего вещества.
В клинической практике для терапии ГИ широкое применение получили интерфероны (ИФН) и индукторы эндогенного интерферона, действие которых направлено на активацию естественного иммунитета, системы цитокинов, фагоцитоза. Применение ИФН и его индукторов показано как при сдвигах в системе иммунитета в целом, так и при нарушениях механизмов местного иммунитета.
Интерфероны — естественные факторы неспецифической защиты и медиаторы иммунитета, индуцируют в клетках состояние резистентности к вирусам и модулируют ответную реакцию иммунной системы, направленную на ингибицию репродукции вирусов внутри клеток или уничтожение инфицированных клеток. ИФН, кроме выраженного противовирусного и иммуномодулирующего действия, обладают противоопухолевым и антипролиферативным эффектами. ИФН обладает положительным отстроченным эффектом (положительная интерферонотерапия), не вызывают формирования резистентных штаммов ВПГ, приводят к синергидному и потенцирующему эффекту при сочетанном применении с АЦВ, вакцинами.
При выраженном дефекте в системе ИФН при ГИ (сниженных или низких уровнях продукции ИФН-α и/или ИФН-γ) показана заместительная и иммуномодулирующая ИФН-терапия, с использованием природного (человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) или рекомбинантного ИФН (человеческий ИФН-альфа-2).
Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) используют в нескольких лекарственных формах:
- капли в нос;
- ЧЛИ для инъекций — смесь интерферонов-альфа, продуцируемых лейкоцитами клинически здоровых доноров (активность одной дозы препарата составляет 100 тыс. ME, 500 тыс. ME, 1 млн ME);
- лейкинферон (для инъекций) природный комплексный препарат, содержащий интерферон-альфа и цитокины (одна доза — 10 тыс. ME);
- интерлок (для инъекций), в 1,0 мл — 50 тыс. ME;
- ЧЛИ в ректальных свечах (в одной свече 40 тыс. ME противовирусной активности).
В настоящее время для лечения различных форм рецидивирующей ГИ часто используют препараты, содержащие рекомбинантный человеческий ИФН-альфа-2. Препараты альфа-интерферонов действуют только на внутриклеточный вирус и оказывают тройное терапевтическое воздействие:
- этиотропный эффект, как прямой виростатический путем непосредственной блокады репликации, транскрипции и трансляции вирусных нуклеиновых кислот, так и опосредованный вирулицидный, благодаря потенцированию реакций спонтанной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и активности цитотоксических Т-лимфоцитов;
- являются средством базисной терапии изолированного дефицита естественных киллеров — одного из наиболее распространенных первичных иммунодефицитов, при которых отмечаются рецидивирующие герпесвирусные инфекции;
- патогенетический эффект путем устранения вирус-индуцированной иммуносупрессии.
Такие препараты, в отличие от естественных интерферонов, дешевле и безопаснее в плане передачи инфекций. При этом предпочтение отдается безопасным и высокоэффективным отечественным препаратам в виде суппозиториев Виферон (человеческий рекомбинантный ИФН-α2 в комплексе с антиоксидантами — витаминами Е и С, выпускается в форме ректальных суппозиториев в 4 дозировках (150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ и 3 млн МЕ ИФН-α2), мази (в 1 г мази содержится 40 тыс. МЕ ИФН-α2), геля (в 1 г геля — 36 тыс. МЕ ИФН-α2).); Гиаферон (человеческий рекомбинантный ИФН-альфа-2b (500000 МЕ) в комплексе с иммуномодулятором — гиалуронатом натрия), Кипферон – комбинированный препарат, состоящий из комплекса иммуноглобулинов и человеческого рекомбинантного ИФН-альфа-2b (500000 МЕ); Генферон (человеческий рекомбинантный ИФН-альфа-2b 500000 МЕ, 1000000 МЕ в комплексе с таурином и бензокаином).
Эффективность суппозиторных форм рекомбинантного ИФН-α2 связана, прежде всего, с тем, что препараты, оказывающие местное воздействие, более эффективны, т. к. способны обеспечить более высокие концентрации препарата непосредственно в очаге поражения при отсутствии побочных эффектов, развивающихся при системном введении тех же доз ИФН-альфа.
Преимуществом Гиаферона является: быстрая доставка действующих веществ в кровоток, достаточная длительность их действия; отсутствие побочных эффектов, наблюдающихся при системном введении ИФН. Необходимо отметить, что наряду с рекомбинантным ИФН-альфа-2b в его состав входит гиалуронат натрия — один из лучших носителей для лекарственных средств и активный иммуномодулятор, который способен ускорять регенерацию тканей, стимулировать ангиогенез. Являясь основным структурным элементом соединительной ткани человека, гиалуронат натрия обеспечивает равномерное пролонгированное проникновение ИФН в кровоток.
Гиаферон показан в комплексной терапии герпесвирусной инфекции и инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта. Об эффективности Гиаферона свидетельствуют следующие результаты. Нами было пролечено 60 больных в возрасте от 19 до 49 лет обоего пола с часто рецидивирующей ГИ (частота рецидивов 6 и более раз в год) в стадии обострения с преимущественной локализацией высыпаний в области гениталий и на коже. Схема лечения: Гиаферон в дозе 500000 МЕ по 1 свече 2 раза в день в течение 10 дней. Заживление элементов сыпи, устранение субъективных ощущений и боли происходили быстрее у пациентов, получавших Гиаферон. Применение Гиаферона сопровождалось сокращением продолжительности рецидива в среднем на 2,3 – 2,5 дня, увеличением продолжительности ремиссии в среднем в 2,5-3 раза (р<0,01). Восстановление индуцированной продукции ИФН-α имело место у 73,3% пациентов, выраженная тенденция к восстановлению — у 20% (12) пациентов. Восстановление уровней индуцированной продукции ИФН-γ выявлено у 76,6% (46) больных. Эффективность терапии Гиафроном составила 78,3%.
Эффективность рекомбинантного человеческого альфа-2а (Виферон — мазь, гель) в виде локальных аппликаций была установлена при кожном герпесе, у пациентов с генитальным и орофациальным герпесом, в том числе и у иммуноскомпрометированных пациентов. Такая терапия ускоряла заживление везикул на 25–42% по сравнению с плацебо, достоверно быстрее устраняла покраснение, боль и парестезии. Аналогичные результаты были получены при использовании Инфагель (мазь). Инфагель – лекарство от герпеса для наружного применения, представляющее сорбированный на гидрогелевой основе Интерферон альфа-2 рекомбинантный. Следует отметить, что эффективность и Виферона, и Инфагеля была более выраженной при их применении в первые 2–3 дня после появления пузырьков.
Наряду с интерферонами в терапии ГИ часто применяют индукторы интерферона. Типичными представителями индукторов интерферона являются: природные полимеры дс-РНК — ридостин, ларифан (мазь, р-р для п/к введения), низкомолекулярные природные растительные полифенолы (кагоцел, мегасин, флакозид, хелепин, алпизарин), синтетические высокомолекулярные полимеры (полудан), синтетические низкомолекулярные флюореноны — циклоферон, неовир, амиксин и др
Препараты от герпеса растительного происхождения, относящиеся к классу полифенолов (алпизарин, флакозид), являясь индукторами ИФ, стимулируют выработку эндогенного ИФН в организме больного, а также обладают противовирусным эффектом. Этим объясняется их положительный терапевтический эффект при рецидивирующем герпесе, в том числе при комплексном лечении герпесвирусных инфекций у больных, страдающих частыми простудными заболеваниями и ОРВИ. Способностью индуцировать выработку эндогенного ИФ обладает большая группа природных и синтетических соединений: левамизол (декарис), дибазол, витамин В12, пирогенал, продигиозан, щироко используемых в комплексной терапии герпеса.
Имея основные свойства ИФН, индукторы не обладают антигенностью, даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонемии и связанных с ней побочных эффектов.
Использование ИФН и его индукторов возможно в виде инстилляций, инъекций, суппозиторий, мази как в моноварианте, так и в комбинации с противовирусными химиопрепаратами, иммуномодуляторами, вакцинами.
Многочисленными исследованиями, выполненными в ведущих научных центрах России и за рубежом, было показано, что комплексное применение препаратов с разным механизмом действия у пациентов с различными формами заболевания (например, ИФН и его индукторов с химиопрепаратами (ацикловиром), вакцинами обладает рядом преимуществ по сравнению с общепринятой терапией: приводит к синергидному и потенцирующему эффекту; позволяет повысить эффективность лечения, сократить продолжительность острого периода болезни и сроков лечения, предотвратить развитие резистентности ВПГ к химиопрепаратам, способствует достижению иммунокорригирующего эффекта.
Препараты, стимулирующие Т- и В-звенья клеточного иммунитета и фагоцитоз.
Для стимуляции Т- и В-звеньев клеточного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом применяются препараты, относящиеся к разным фармакологическим группам, в том числе тимусного (Т-активин, тималин, тимоген) и костномозгового (миелопид) происхождения, синтетические аналоги эндогенных веществ (иммунофан).
Как лечить герпес, используя медикаментозные препараты иммунотропной направленности?
Прежде всего, следует обратить внимание на то, что использование иммуннотропных препаратов для лечения герпеса должно проводиться только после консультации с врачом и под его наблюдением. Лекарство от герпеса должен выбрать врач в зависимости от показателей иммунограммы и конкретной клинической ситуации у больного. Лечение проводят под контролем иммунограммы. Самостоятельное назначение и применение имуннотропных лекарств может негативным образом сказаться на самочувствии больного.
Необходимо отметить, что у ряда пациентов с часто рецидивирующими формами ГИ, применение противовирусных препаратов и препаратов неспецифической иммунотерапии не всегда приводит к ожидаемому результату. Несмотря на достигнутый определенный клинический эффект, частота рецидивов заболевания у них остается прежней, что в свою очередь снижает самооценку у многих больных и приводит к депрессии.
Что же делать в таких случаях? Как можно им помочь?
Таким больным для профилактики рецидивов заболевания показано назначение специфической иммунотерапии. В нашей стране разработан новый метод противорецидивного лечения герпеса, который так и называется — метод специфической иммунотерапии и проводится при помощи инактивированной культуральной вакцины «Витагерпавак» («Фирма «ВИТАФАРМА», г. Москва).
Вакцина Витагерпавак предназначена для системного курсового внутрикожного введения для профилактики рецидивов ГИ, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов. Производство вакцины осуществляется на стандартизованной в мировой практике линии клеток «VERO В», рекомендованной ВОЗ в качестве субстрата для получения вирусных вакцин. В состав вакцины входит иммуномодулятор гиалуронат натрия. Форма выпуска: ампулы по 0,3 мл №5. Вакцина разрешена к применению с 2003 г. Цель вакцинации — активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма, уменьшение частоты рецидивирования герпетической инфекции.
Показанием к применению вакцины является профилактика рецидивов герпетической инфекции у больных с наличием частых обострений (1/4 и более рецидивов в год), либо меньше при тяжелом течении процесса; подготовка женщин, имеющих в анамнезе частые рецидивы ХГИ, к зачатию и вынашиванию плода; комплексная противорецидивная терапия у больных офтальмогерпесом, перенесших лечебную кератопластику.
Как лечить герпес, используя вакцину Витагерпавак?
С целью профилактики рецидивов герпеса вакцина «Витагерпавак» применяется в период клинико-иммунологической ремиссии заболевания. Вакцинацию с помощью вакцины Витагерпавак проводят пациентам не ранее, чем через 2 недели после исчезновения признаков обострения (при офтальмогерпесе – через 1 мес) пятикратно, с интервалом в 10 дней, по 0,2 мл внутрикожно, ревакцинацию — через 6 месяцев. Противопоказаниями к введению вакцины являются: острые инфекционные и неинфекционные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации, беременность, наличие аллергии на компоненты препарата, злокачественные новообразования, наличие активной симптоматики СПИДа, герпесвирусная инфекция в активной стадии (рецидив). В случае невозможности достижения стойкой ремиссии, возможно проведение вакцинация на фоне супрессивной терапии Ацикловиром либо Валацикловиром. Для стойкого профилактического эффекта необходимо проведение повторных курсов вакцинации.
Вакцинацию осуществляют в соответствии с требованиями Методических рекомендаций МЗ3.3.1.0002-10 «Иммунизация вакциной «Витагерпавак» (герпетическая культуральная инактивированная сухая) для профилактики рецидивов инфекции, обусловленной вирусами простого герпеса 1 и 2 типов» (2010 г).
Лечебный эффект вакцины связан со стимуляцией специфических реакций противовирусного иммунитета, восстановлением функциональной активности иммунокомпетентных клеток и специфической десенсибилизацией организма.
Анализ эффективности применения вакцины «Витагерпавак», проведенный в амбулаторно-поликлинических условиях у 54 пациентов в возрасте от 18 до 59 лет, в том числе у 27 больных с генитальным герпесом (ГГ) и у 27 больных с другими формами ГИ, показал достоверное снижение числа и продолжительности рецидивов, а также удлинение сроков ремиссии на фоне вакцинации у 87% больных (Алимбарова Л.М. и соавт.). Полное отсутствие рецидивов было отмечено у 45% больных. Позитивная динамика восстановления Т-клеточного звена иммунной системы была отмечена в 81,3% случаев. Изучение реакций Т-клеточного иммунитета у вакцинируемых в разные сроки после вакцинации показало увеличение уровня специфической Т-киллерной активности лимфоцитов и активности NK – клеток в среднем в 3 раза у 67% больных на фоне неизменно высокого уровня В-клеточных реакций. Применение вакцины Витагерпавак сопровождалось значительным иммунокорригирующим эффектом, приводящим к снижению степени иммунных расстройств с 3-ей и 2-ой степени до 1-ой степени. После окончания вакцинации у всех больных отмечено прекращение вирусемии по данным ПЦР. При наблюдении за больными в динамике было отмечено снижение количества рецидивов хронической ГИ, длительности и выраженности продромального периода, значительное уменьшение выраженности клинических проявлений в остром периоде и его длительности с 10,9 ± 0,3 дня до 4,2 ± 0,3 дня (р ≤ 0,05), числа очагов заболевания, значимое увеличение длительности ремиссии.
При оценке качества жизни у всех больных до лечения с помощью опросника отмечалось снижение показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья. После проведенного лечения выявлялось достоверное улучшение указанных показателей и повышение в целом уровня общего состояния здоровья у 48 (88,8%) больных. В процессе наблюдения и по результатам лабораторно-инструментальных методов обследования серьезных нежелательных явлений у больных с различными формами ГИ, находящихся под наблюдением, зарегистрировано не было. Применение вакцины Витагерпавак не сопровождалось отклонениями от нормальных значений в биохимическом анализе крови (общий белок, амилаза, глюкоза, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ). Удовлетворенность от проводимого лечения была установлена в среднем у 90% больных. Вакцина Витагерпавак, как лекарство от герпеса, показало преимущество его применения для профилактики рецидивов у больных с различными формами герпеса кожи и слизистых оболочек.
Эффективность и безопасность использования вакцины Витагерпавак, как лекарства от герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек различной локализации подтверждается также и другими исследователями.
В исследовании, проведенном Баринским И.Ф. и соавт., была изучена эффективность вакцины «Витагерпавак» у 61 больного с часто рецидивирующим генитальным герпесом (ГГ) в возрасте от 21 до 45 лет. Пациенты получали вакцину «Витагерпавак» согласно инструкции по применению в период ремиссии. Схема терапии: 5 инъекций вакцины «Витагерпавак» с интервалом в 7–10 дней. Результаты показали, что через 6 месяцев после вакцинотерапии у 19 (31,1%) больных наблюдалось значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза), у 35 (57,3 %) — улучшение (ремиссия увеличивалась в 1,5–2 раза) и только у 7 (11,6 %) терапевтический эффект был слабо выражен или отсутствовал. При этом большинство больных (38 человек) прекратили лечение в связи с наступившим улучшением в результате вакцинации. Рецидивы болезни после вакцинотерапии наблюдались у 41,0% больных, однако длительность течения рецидивов уменьшилась в среднем с 8-ми дней (до вакцинотерапии) до 2–3-х дней (после вакцинотерапии). Рецидивы, возникавшие у больных, получавших «Витагерпавак», носили абортивный характер. У 36 (59,0%) больных ГГ рецидивов заболевания в течение всего срока наблюдения (6 месяцев) не было.
Ранее уже говорилось, что у больных с рецидивирующей ГИ в фазе ремиссии может длительно сохраняться иммунодефицит, в том числе низкий титр сывороточных интерферонов, сниженная продукция ИФН лейкоцитами. В связи с этим, для повышения эффективности вакцинации у таких больных возможно применение вакцины с индукторами ИФН (полуданом, циклофероном, амиксином), препаратами ИФН (гиафероном).
Так, Исаковым В.А. и соавт., было проведено исследование эффективности противогерпетической вакцины в сочетании с циклофероном у 64 больных в возрасте от 21 до 39 лет обоего пола с часто рецидивирующим генитальным герпесом (частота рецидивов 1 раз в 4-6 недель). Курс вакцинотерапии составлял 5 внутрикожных инъекций по 0,2 мл через 72 часа. За сутки до введения вакцины больным назначались инъекции циклоферона (5 инъекций по схеме). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии совместно с циклофероном. 34 пациента получали вакцину в сочетании с циклофероном, 30 больных — только вакцину. Во время проведения терапии рецидивов заболевания не было. Однако в течение 1 месяца после окончания терапии у 6 больных (17,6%), получавших вакцину и ЦФ, а также у 12 больных (40%), леченных только вакциной, были зарегистрированы рецидивы генитального герпеса. Продолжительность ремиссии после применения вакцины в сочетании с ЦФ увеличилась в 2,5-3,5 раза у 4 больных (11,7%) и у 24 (70,7%) — в 4-5 раз. В группе больных, леченных одной вакциной, продолжительность ремиссии возросла лишь в 2,5-3,5 раза. Разработанный новый подход к использованию противогерпетической вакцины позволил повысить эффективность вакцинации против простого герпеса с 48,7 до 90,8% (р<0,05).
В другом исследовании, проведенном Баринским И.Ф. и соавт., было проведено исследование эффективности вакцины «Витагерпавак» в сочетании с иммуностимулятором Гиаферон у 53 больных с часто рецидивирующим генитальным герпесом (ГГ) в возрасте от 21 до 45 лет. Пациенты первой группы (n=28) получали вакцину «Витагерпавак» в сочетании Гиафероном согласно инструкции по применению в период ремиссии, пациенты второй группы (n=25) – только вакцину. Схема сочетанной терапии: курс Гиаферона по 1-у суппозиторию 2 раза в день в течение 10-ти дней. На 8-е сутки проводили 1-ю инъекцию вакцины «Витагерпавак». Последующие вакцинации проводили с интервалом в 7–10 дней. Увеличение длительности межрецидивного периода в 3 раза оценивали как значительное улучшение, увеличение ремиссий в 1,5–2 раза как улучшение. Сокращение длительности рецидивов менее чем в 1,5 раза при сохранившейся частоте обострений расценивалось как отсутствие терапевтического эффекта. Результаты показали, что через 6 месяцев после вакцинотерапии с гиафероном у 21 (39,3%) больного наблюдалось значительное улучшение (увеличение межрецидивного периода в 3 раза), у 6 (57,1%) — улучшение (ремиссия увеличилась в 1,5–2 раза) и только у 1 (3,6%) терапевтический эффект был слабо выражен или отсутствовал. Эффективность терапии составила 96,4%. Монотерапия вакциной Витагерпавак приводила соответственно к значительному улучшению у 28 (14%), улучшению – у 14 (56%) больных. Эффект отсутствовал у 4 (16%) больных. Эффективность терапии составила 84,0%. Результаты исследования показали преимущество использования комбинированной схемы в профилактике обострений заболевания. Таким образом, вакцина Витагерпавак и иммуностимулятор Гиаферон – эффективные, современные препараты лечения герпеса, которые могут быть как препаратами монотерапии, так и комбинированной терапии.
- Лечение пациентов с применением вакцины Витагерпавак экономически доступно практически для всех пациентов и составляет 850$, в то время как цена годового супрессивного лечения с применением Ацикловира, по данным, представленным на 27-ом конгрессе герпетологов в Лондоне в 2015 г, — 8300$.
- Для профилактики рецидивов заболевания, а также в качестве иммуностимулирующей терапии возможно проведение аутогемотерапии. Данная процедура заключается в том, что больному переливается собственная кровь, которая берется из вены. Затем взятая кровь вводится внутримышечно в область ягодицы. Курс лечения устанавливает лечащий врач.
Патогенетическая и симптоматическая терапия
Патогенетическая и симптоматическая терапия ГИ направлена на восстановление нарушенных функций организма и профилактику осложнений.
При необходимости в схему лечения ГИ включают препараты различных групп: анальгетики, спазмолитики, противовоспалительные, жаропонижающие (парацетамол, эффералган, панадол), антигистаминные средства (супрастин, тавегил), витамины, ферментные препараты, пре- и пробиотики (ацилакт, бифидумбактерин), растительные адаптогены (средства растительного происхождения, которые активируют внутренние ресурсы организма, тонизируют, повышают иммунные силы), антисептические средства.
Антисептические препараты (бриллиантовая зелень 2% (зеленка); метиленовый синий 2%; перекись водорода 1%; фукорцин, мирамистин, хлоргексидин и другие) при непосредственном контакте с инфекционным очагом пораженной кожи оказывают противовирусный, подсушивающий эффекты, тормозят развитие микроорганизмов и особенно показаны при местном лечении. Антисептические средства наносят с помощью ватной палочки или тампона непосредственно на пораженные участки кожи, а также участки вокруг них с целью предупреждения распространения и/или присоединения бактериальной инфекции, от двух до четырех раз в день. По истечению 20-ти минут после высыхания средства на кожу можно нанести противовирусную мазь.
В ряде случаев (при системном поражении, а также при рецидивирующих формах заболевания) для коррекции симптомов ГИ может быть использована альтернативная терапия (ультрафиолетовое и лазерное облучение крови, биорезонансная терапия, акупунктура и др.).
Для повышения эффективности лечения и профилактики терапии ГИ у лиц с ослабленным иммунитетом, наряду с медикаментозным лечением, необходимо уделять внимание укреплению защитных сил организма. Основными мероприятиями, направленными на поддержание иммунитета и профилактику рецидивов ГИ, являются: ведение активного образа жизни; правильный режим труда и отдыха; активные занятия спортом; частое пребывание на свежем воздухе, закаливание; полноценное питание; избегание факторов, снижающих иммунитет (переохлаждения, физического переутомления, психического перенапряжения, стрессов, депрессии, авитаминоза и др.).
В связи с тем, что у 50% больных генитальным герпесом констатируют стойкие личностные отклонения, а у 11,5% — депрессивные синдромы, становится очевидным необходимость психологической реабилитации этих больных.
Комплексное лечение герпеса
Рассмотрев все доступные препараты для лечения инфекций герпеса, следует подчеркнуть, что наиболее выраженный терапевтический эффект может быть достигнут только при комплексном подходе к терапии, который должен включать в себя несколько этапов (Исаков В. А., Ермоленко Д. К., 1991,1996):
I ЭТАП — ЛЕЧЕНИЕ В ОСТРЫЙ ПЕРИОД БОЛЕЗНИ (РЕЦИДИВ). Основная цель — купирование острых проявлений.
- Базовая терапия — противогерпетические препараты (внутривенно, перорально, местно).
Антивирусные (этиотропные) химиопрепараты с различным механизмом действия, химиопрепараты в сочетании с иммунобиологическими средствами: препараты ИФН или его индукторы, иммуномодуляторы. По показаниям назначаются иммуноглобулины. - Природные антиоксиданты (витамины Е и С), гепатопротекторы, курс 10-14 дней.
II ЭТАП — ТЕРАПИЯ В СТАДИИ РЕМИССИИ, ПОСЛЕ СТИХАНИЯ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ (РАННЯЯ РЕКОНВАЛЕСЦЕНЦИЯ, 8-15-й дни рецидива). Основная цель — подготовка больного к вакцинотерапии.
Коррекция ферментативных нарушений, восстановление нормальной микрофлоры кишечника (системная энзимотерапия, про- или пребиотики, витаминотерапия).
III ЭТАП — СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМГЕРПЕТИЧЕСКИХ ВАКЦИН (в период клинико-иммунологической ремиссии).
IV ЭТАП — ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.
Комплексный подход к терапии имеет ряд преимуществ по сравнению с использованием каждого из методов лечения в отдельности и позволяет значительно улучшить показатели качества жизни больных с герпесвирусной инфекцией.
]]>
