В настоящее время благодаря активному сосудорасширяющему действию в терапии широко используется оксид азота (NO). L-аргинин является его донатором, который доказал свою эффективность при разнообразных заболеваниях внутренних органов
В настоящее время благодаря активному сосудорасширяющему действию в терапии широко используется оксид азота (NO). L-аргинин является его донатором, который доказал свою эффективность при разнообразных заболеваниях внутренних органов.
Аргинин (aмино-s-гуанидинвалериановая кислота) — диаминомонокарбоновая аминокислота, в молекуле которой, помимо аминогруппы, есть амидиновая группа (NH2-C=NH). Молекулярная масса аргинина составляет 174,3 г/моль; эта аминокислота имеет основные свойства (изоэлектрическая точка при pH =10,76) и образует бесцветные кристаллы, растворимые в воде. Аргинин содержится во многих растительных и животных белках, а некоторые простейшие белки клеточных ядер спермиев рыб — протамины — содержат около 80% аргинина. Свободная аргининфосфорная кислота — продукт фосфорилирования аргинина — содержится в мышцах беспозвоночных животных. Аргинин распадается на аминокислоту орнитин и мочевину под действием фермента аргиназы, а также при щелочном гидролизе; эта реакция играет важную роль в образовании мочевины в печени млекопитающих. Доподлинно доказана важная метаболическая роль L-аргинина в качестве метаболита цикла мочевины, а также предшественника белков, орнитина, мочевины и креатинина. Кроме того, он участвует в формировании активных ферментных центров. L-Аргинин – это природный L-изомер аминокислоты аргинина, необходимой для синтеза ряда белков.
L-аргинин был впервые открыт Schultze в 1886 г. В середине 80-х гг. XX в. проявился серьезный научный интерес к этой незаменимой аминокислоте, когда серией экспериментов было доказано, что L-аргинин может стимулировать выработку гормона роста. Этот эффект позволяет причислить данную аминокислоту к группе препаратов, противостоящих процессу старения. Тот же эффект обусловливает большую популярность пищевых добавок с аргинином среди спортсменов и лиц, ведущих активный образ жизни.
L-аргинин выпускается разными фармацевтическими компаниями. Один из препаратов на нашем отечественном рынке — препарат «Вазотон» производства фармацевтической компании «Алтайвитамины» (Россия). Рекомендована начальная терапевтическая доза в 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 нед, затем — до 2 капсул 4 раза в день еще 10 дней. Повторный курс рекомендован через 3 мес.
Механизм действия. L-аргинин является предшественником оксида азота, который высвобождается из эндотелиоцитов и способствует расширению сосудов. NO образуется из L-аргинина в ходе комплексной окислительной реакции, катализируемой группой ферментов NO-синтаз в присутствии НАДФН, кальмодулина и других кофакторов, образующих в совокупности L-аргинин-NO систему. По механизму отрицательной обратной связи происходит регуляция активности NO-синтазы. NO связывается с гемической группой фермента, обусловливая снижение его активности [1].
NO — важный биологический медиатор, который принимает участие во множестве физиологических и патофизиологических процессов. Он представляет собой вторичный мессенджер большинства клеток организма, обладающий уникальными свойствами. К примеру, NO принимает участие в реализации ряда физиологических функций — вазодилатации, нейротрансмиссии, снижении агрегации тромбоцитов, реакций иммунной системы, регуляции тонуса гладких мышц, состояния памяти и др. [2]. В 1991 г. NO назвали «молекулой года», что подтверждает его важную роль в многочисленных биологических процессах организма [3].
В 1980 г. была впервые описана реакция кусочков аорты с интактным эндотелием на ацетилхолин в виде их релаксации. Эта реакция свидетельствовала о присутствии вещества, выделяемого эндотелиальными клетками и влияющего на миоциты (впоследствии оно было названо эндотелийзависимым релаксирующим фактором —EDRF). Посредством активации растворимой гуанилатциклазы (ГЦ) и последующего синтеза вторичного мессенджера — циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — EDRF вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Позже R. M. Palmer и соавт. идентифицировали EDRF как NO, который продуцируется эндотелиальными клетками [4].
Сердечно-сосудистая система и система гемостаза. Действие L-аргинина на сердечно-сосудистую систему сложно и многообразно. Основным механизмом является высвобождение оксида азота. В исследовании G. Eby и соавт. (2006) было показано, что L-аргинин препятствует развитию аритмий путем стабилизации уровня NO в синусовом узле [5]. S. M. Bode-Bo/ger и соавт. [6] изучали влияние внутривенного введения L-аргинина (в дозе 30 г на протяжении 30 мин) на артериальное давление (АД) здоровых добровольцев, по сравнению с плацебо. Было показано, что L-аргинин существенно снижает этот параметр (причем в большей степени диастолическое, чем систолическое давление). Подтверждают эти сведения результаты исследования A. Siani и соавт. о значительном снижении АД у здоровых добровольцев, переведенных на обогащенную L-аргинином диету [7].
В исследовании Kielar и соавт. (2004) было показано, что регулярное назначение L-аргинина способствует улучшению общего состояния больных ишемической болезнью сердца: сокращению частоты приступов стенокардии, уменьшению количества приема нитратов, повышению толерантности к физической нагрузке, а также повышению эффективности действия гипотензивных препаратов [8]. Кроме того, L-аргинин улучшает реологические свойства крови, снижая тем самым риск развития тромбоза.
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что назначение L-аргинина больным с сердечной недостаточностью сопровождается значительным увеличением кровотока в коронарных артериях во время физической нагрузки, улучшением функционального состояния по результатам теста с дозированной ходьбой и по уровню качества жизни.
По данным S. A. Gouvea и соавт. (2004), гипотензивный эффект при пероральном назначении L-аргинина у больных с реноваскулярной гипертензией обусловлен не только выделением NO, но и угнетением выработки ангиотензина-II [9]. Иным объяснением гипотензивного действия L-аргинина служит исследование M. A. Creager и соавт. [10], по результатам которого в/в болюсное введение L-аргинина способствует эндотелийзависимой дилатации крупных кровеносных сосудов, в том числе и у пациентов с гиперхолестеринемией. A. Lerman и соавт. [11] показали, что назначение L-аргинина здоровым добровольцам в дозе 9 г/сут в течение 6 мес благоприятно воздействует на эндотелий, активизирует его функцию и снижает концентрацию эндотелина. По данным D. Cylwik и соавт. (2004), длительное назначение L-аргинина сопровождается угнетением коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов [12]. Эти сведения подтверждают, что данная аминокислота обладает выраженным антитромботическим действием.
Многочисленные исследования подтвердили влияние L-аргинина не только на тромбоцитарное, но и на коагуляционное звено гемостаза. Так, T. W. Stief и соавт. [13] показали, что L-аргинин повышает протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время (в прямой зависимости от его концентрации в сыворотке крови). Влияние L-аргинина на фибринолитическую систему доказали R. J. Gryglewski и соавт. [14]: внутривенное введение этой аминокислоты пациентам с облитерирующим эндартериитом нижних конечностей приводило к укорочению времени эуглобулинового лизиса и снижению активности антиактиватора плазминогена-1. Иными словами, влияние L-аргинина на систему гемостаза сводится к ингибированию коагуляции и/или активации фибринолиза.
Можно сказать,что L-аргинин снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, поддерживая нормальный уровень холестерина в крови; расширяет сосуды, обеспечивая приток крови к конечностям; снижает диастолическое давление благодаря расширению периферических резистивных артерий за счет действия оксида азота, увеличивает коллатеральный кровоток к окклюзированному коронарному сосуду у больных с коронарной болезнью сердца.
L-аргинин назначают в дозе 2–3 г в день одновременно с едой либо спустя 1–1,5 ч после, запивая полным стаканом воды.
Желудочно-кишечный тракт. По данным M. Di Lorenzo (1995), длительное внутривенное введение L-аргинина позволяет в экспериментальных условиях существенно ограничить зону некроза при некротизирующем энтероколите. В свою очередь, введение ингибитора NO-синтазы таким животным сопровождалось усилением клинических симптомов и увеличением зоны повреждения кишки, что свидетельствует о роли NO в механизме действия L-аргинина при этом заболевании [15]. По данным E. A. Minin (2005), L-аргинин ускоряет регенерацию печени при ее токсическом поражении. Кроме того, эта аминокислота может применяться для профилактики и лечения цирроза печени и жирового гепатоза [16].
Почки. L-аргинин участвует в цикле переаминирования и выведения из организма конечного азота, т. е. продукта распада отработанных белков. От мощности работы цикла (орнитин—цитрулин—аргинин) зависит способность организма секретировать мочевину и экскретировать белковые шлаки. По данным G. Cherla и соавт. (2004), назначение L-аргинина способствует улучшению течения преэклампсии, острой почечной недостаточности ишемического генеза, диабетической нефропатии [17]. Кроме того, назначение L-аргинина тормозит синтез коллагена IV типа путем угнетения инвазии макрофагов. Это приводит к торможению развития тубулоинтерстициального фиброза [18].
Легкие. С учетом важной роли некоторых мембранно-связанных ферментов в регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов исследовано влияние L-аргинина на АТФазную активность у детей с астматическим бронхитом. Показано, что L-аргинин в малых дозах вызывает достоверное снижение активности Na/K-АТФазы [19]. Судя по тому, что этот эффект наступал быстро и не зависел от присутствия ионов кальция, можно предположить, что он связан с активацией индуцируемой изоформы NO-синтетазы. Установлена прямая корреляция активности обоих ферментов от содержания магния, что позволяет предположить его участие в реализации активности индуцируемой NO-синтетазы и/или ее активации [20, 21].
H. Grasemann и соавт. (2006) показали, что ингаляционное назначение L-аргинина при муковисцидозе приводит к быстрому временному улучшению функции легких, связанному с образованием NO [22].
Половая система. В настоящее время доказано, что L-аргинин усиливает производство спермы, благотворно влияет на состояние предстательной железы и повышает приток крови к половым органам, создавая условия для более стабильной и продолжительной эрекции. В рамках клинического контролируемого исследования J. Chen и соавт. (1999) 50 мужчин с эректильной дисфункцией ежедневно получали 5 г L-аргинина или плацебо на протяжении 6 нед. Существенно улучшение сексуальной функции было отмечено у 29 пациентов из группы лечения L-аргинином (31%) и лишь у 17 пациентов из группы плацебо (11,7%) [23]. Препарат эффективен при олигоспермии, повышает либидо, потенцию, стимулирует сперматогенез. У мужчин оксид азота играет решающую роль в способности достижения и поддержания эрекции. Ряд исследований показал, что ежедневное назначение этой аминокислоты в дозе 3–4 г увеличивает как удельное содержание сперматозоидов, так и общую активность спермы [24].
Антиноцицептивная система. Экспериментальными исследованиями было показано, что введение L-аргинина крысам в дозе 50 мг/кг массы тела повышает порог болевой чувствительности в 2 раза. Назначение L-аргинина в комплексе с ингибитором NO-синтазы не приводило к увеличению порога болевой чувствительности, что свидетельствует об участии оксида азота в реализации противоболевых эффектов этой аминокислоты [25, 26].
Иммунная система. Известно, что L-аргинин стимулирует деятельность NK-клеток, LAK-клеток (лимфокинактивированных киллеров) и Т-лимфоцитов, вырабатываемых тимусом. В эксперименте было показано, что дробное назначение высоких доз аргинина в течение дня приводит к возрастанию активности NK-клеток на 91%. По данным V. N. Izgut-Uysal и соавт. (2004), назначение L-аргинина существенно увеличивает фагоцитоз макрофагами брюшины, однако этот эффект более выражен в среднем и пожилом возрасте, нежели в молодом. Таким образом, L-аргинин позволяет предотвратить возрастное угнетение активности фагоцитоза макрофагов брюшины [27]. По данным J. X. Song и соавт. (2002), парентеральное назначение L-аргинина в составе питательных смесей больным с иммунодепрессией после операции рака толстой кишки сопровождалось существенным ростом уровней CD4-лимфоцитов, NK-клеток, ИЛ-2R и соотношения CD4+/CD8+ [28]. Q. Ma и соавт. (1996) было доказано, что введение L-аргинина сопровождается снижением частоты развития рака толстой кишки и молочной железы, индуцируемого прокарциногенами у лабораторных животных, вероятно, из-за неспецифической стимуляции иммунной системы организма [29].
Возможно, именно усилением функций иммунной системы объясняется взаимосвязь между приемом аргинина и уменьшением опухолевого роста и заболеваемостью раком.
Эндокринная система. P. M. Piatti и соавт. [30] показали, что назначение L-аргинина внутрь пациентам, страдающим диабетом II типа, существенно повышает чувствительность к инсулину периферических рецепторов, а также рецепторов печени. Экспериментальные исследования на крысах W. M. Lu и соавт. (2006) показали, что введение L-аргинина животным с сахарным диабетом сопровождалось значительным снижением полидипсии и повышением содержания белка в плазме крови [31]. Кроме того, согласно данным G. K. McConell (2007), L-аргинин у лиц с существенными физическими нагрузками потенцирует повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и рост капилляров в скелетных мышцах [32]. J. D. Mendez и соавт. (2006) показали, что L-аргинин ингибирует гликозилирование гемоглобина и перекисное окисление липидов у пациентов с сахарным диабетом, тем самым снижая вероятность развития осложнений этого заболевания [33]. По данным D. Jezova и соавт. (2005), назначение аминокислоты L-аргинина в комбинации с L-лизином обладает анксиолитическим свойством, модифицируя ответную реакцию со стороны эндокринной системы в ответ на психоэмоциональный стресс у людей [34].
Можно заключить,что L-аргинин стимулирует выработку соматотропного гормона (гормона роста), способствуя уменьшению жировых отложений, росту мышечной массы, улучшению настроения, побуждая активность и выносливость. В сочетании с глюкозой эта аминокислота стимулирует выработку инсулина, а при недостатке L-аргинина повышается риск развития диабета II типа (сказывается невосприимчивость инсулинзависимых тканей к действию инсулина). L-аргинин способствует выработке гормонов удовольствия (эндорфинов, энкефалинов), поэтому полезен любому человеку, ведущему активный образ жизни.
Использование в хирургии. F. Loehe и соавт. (2007) показали, что назначение L-аргинина после тяжелой травмы или операции существенно сокращает число инфекционных осложнений [35]. По данным экспериментального исследования R. K. Kdolsky и соавт. (2005), L-аргинин ускоряет заживление стабилизированных дефектов диафиза длинных костей морских свинок [36]. Причиной тому, по данным исследования F. Wittmann и соавт. (2005), служит способность L-аргинина активизировать синтез коллагена [37].
Gosselink и соавт. (2005) показали, что местное назначение геля, содержащего L-аргинин в концентрации 400 мг/мл, 5 раз в день на протяжении 12 мес способствовало ускорению заживлению хронических трещин прямой кишки без развития побочных эффектов. Механизм действия в данном случае связан с высвобождением NO и местным расширением сосудов. Альтернативные препараторы — донаторы NO (изосорбида динитрат или глицерила тринитрат) при местном применении дали побочный эффект в виде головной боли у 40% пациентов [38].
По данным I. Huk и соавт. (1998), защитный эффект L-аргинина при ишемически-реперфузионном повреждении мышечных тканей может быть обусловлен способностью препарата предотвращать спазм микроциркуляторного русла и снижать проницаемость сосудов путем стимуляции эндогенной выработки NO [39].
Побочные действия и противопоказания. L-аргинин не рекомендуется беременным и кормящим женщинам, лицам с онкологическими заболеваниями и больным шизофренией. Он может стимулировать свободнорадикальные процессы, поэтому его следует принимать в сопровождении антиоксидантов; до 18 лет не следует давать дозы в несколько грамм в течение длительного времени; при артритах и инфекциях его прием может обострить воспаление. Кроме того, L-аргинин может вызвать или обострить вспышку герпеса, в этих случаях его нужно принимать вместе с лизином или другими противовирусными средствами. Применение препарата при острых состояниях ограничено в связи с риском развития или усиления гипотонии.
L-аргинин эффективен:
— при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) и склонности к тромбозам;
— при патологии органов желудочно-кишечного тракта (цирроз печени, жировой гепатоз печени, некротический энтероколит);
— при заболеваниях почек (острая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, тубулоинтерстициальный фиброз);
— при заболеваниях легких (астматический бронхит, муковисцидоз);
— при расстройствах половой сферы (олигоспермия, снижение либидо, эректильная дисфункция);
— при иммунодефицитах, эндокринопатиях.
Кроме того, L-аргинин обладает антиноцицептивным, адаптогенным и стресспротективным свойствами, способствует регенерации тканей при местном применении, препятствует процессу старения.
L-аргинин является эффективной биологически активной добавкой, применение которой оправдано в составе метаболической терапии и для профилактики широкого спектра заболеваний внутренних органов. Кроме того, L-аргинин является необходимым компонентом биохимических процессов в организме здоровых людей, ведущих активный образ жизни.
]]>
