Лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ) представляет определенные трудности как из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов заболевания, часто рецидивирующего течения, так и в связи с высокой стоимостью для населения высокоэффективных противогерпетических химиопрепаратов (ХП).
В терапии больных РГГ мы придаем большое значение выработке тактики ведения пациента, установлению хорошего психологического климата во взаимоотношениях с больным, подбору оптимальных лекарственных форм и схем лечения, последующему диспансерному наблюдению.
Доверительные отношения с пациентом особенно важны, ибо у 30-50% больных РГГ имеются различные нарушения со стороны психоэмоциональной сферы. Так, S.M. Bierman (1978) при анализе поздних психологических реакций у больных РГГ показал, что депрессия беспокоила 50% больных, ограничение контактов — 53%, снижение либидо — 35%, сексуальная абстиненция — 10%, пониженная работоспособность — 40% и суицидальные мысли были отмечены у 10% обследованных лиц. К сожалению, часть больных РГГ реализуют на практике свои суицидальные наклонности. Поэтому, мы считаем обоснованным консультирование пациентов с РГГ специалистами различного профиля: психологами, гинекологами, сексопатологами, психотерапевтами, дерматовенерологами, инфекционистами, иммунологами и др.
Открытые с помощью методов молекулярной биологии механизмы репликации ВПГ, а также изучение взаимодействия герпесвирусов с чувствительными клетками позволили за последние 30 лет создать целый ряд эффективных химиотерапевтических средств, обла-дающих противогерпетической активностью. Клинический опыт их применения показал, что быстро и эффективно купируя острые проявления ГИ, противогерпетические средства не предотвращают повторного рецидивирования хронической ГИ, а в ряде случаев даже не снижают частоту рецидивов. Учитывая, что при герпесе, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, для повышения эффективности проводимого лечения в схемы терапии необходимо включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунологического статуса больного, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента и способствующие более действенному применению вышеперечисленных лекарств.
Однако, даже при применении современных схем комплексной терапии острых проявлений генитального герпеса, не всегда удается избежать повторного рецидивирования заболевания, а в ряде случаев добиться нормализации иммунологических показателей у больных с этим недугом. В связи с этим необходимо продолжить лечение в межрецидивный период с целью закрепления полученного терапевтического эффекта, коррекции остаточных иммунологических нарушений и создания благоприятных условий для проведения заключительного этапа лечения, дающего выраженный противорецидивный эффект, каким является применение герпетической вакцины. Иными словами, больные рецидивирующим генитальным герпесом требуют лечения как в остром периоде (рецидив), так и в периоде реконвалесценции и в межрецидивном (ремиссия) периоде болезни.
Изложенные выше общие принципы терапии предопределяют комплексный системный подход к лечению генитального герпеса, причем в случае хронического рецедивирующего генитального герпеса необходимым условием борьбы с этим заболеванием является проведение терапии в 4 взаимосвязанных между собой этапа, описанных ниже. Длительность, интенсивность и объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом, наличием осложнений и сопутствующей патологии.
Принципы этапного лечения и профилактики герпетической инфекции
(Исаков В.А., Ермоленко Д.К., 1991; 1996)
I ЭТАП — ЛЕЧЕНИЕ В ОСТРЫЙ ПЕРИОД БОЛЕЗНИ (РЕЦИДИВ)
II ЭТАП — ТЕРАПИЯ В СТАДИИ РЕМИССИИ, ПОСЛЕ СТИХАНИЯ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ (ранняя реконвалесценция, 8-15-й дни рецидива). Основная цель — подготовка больного к вакцинотерапии.
III ЭТАП — СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕРПЕТИЧЕСКИХ ВАКЦИН (инактивированных, рекомбинантных, через 2-3 месяца после окончания рецидива).
Цель вакцинации — активация клеточного иммунитета, его иммунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма. Этот этап наступает после достижения стойкой клинико-иммунологической ремиссии (если это оказывается возможным).
IV ЭТАП — ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.
Активное наблюдение с клинико-лабораторным мониторингом, санация хронических очагов инфекции, иммунореабилитация. Симптоматическая (патогенетическая) терапия с учетом состояния пациента (системная энзимотерапия, пребиотики, иммуномодуляторы и т.д.). Повторное использование вакцины с целью профилактики рецидивов ГВИ.
Системная энзимотерапия в комплексном лечении вирусно-бактериальных инфекций
В клинической практике используется большое количество групп лекарственных пр-паратов, обладающих широким спектром фармакологического действия. При этом особенно необходимы препараты, которые были бы высокоэффективными при лечении больных с различными заболеваниями, обладали незначительным спектром побочных эффектов и легко переносились при длительном приеме. Весьма перспективной в решении данной проблемы является системная энзимотерапия (СЭТ).
Метод СЭТ основан на кооперативном терапевтическом взаимодействии целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов растительного и животного происхождения. Влияя на основные патофизиологические процессы в организме, препараты СЭТ оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое, иммуномодулирующее и вторично анальгезирующее действие (Насонова В.А. и др., 2003; Репина М.А., Кнорринг Г.Ю., 2002). Назначение энзимных препаратов (Вобэнзим, Флогэнзим, Вобэ-Мугос) приводит к снижению активности воспалительного процесса и модуляции защитных реакций организма. Участие гидролитических ферментов способствует уменьшению инфильтрации интерстициального пространства белками плазмы и увеличению элиминации белкового детрита и депозитов в зоне воспаления. Это обеспечивает улучшение микроциркуляции и уменьшение локального отека в зоне повреждения. Благодаря воздействию на иммунопатологические процессы, а также совокупности других важных биологических эффектов энзимы широко используются в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций (Репина М.А., 2002; Савельев В.С. и др., 2004; Vogler W., Streichhan P., 1993).
В комплексной терапии различных заболеваний совместно с антибактериальными, противовирусными средствами (АЦ, ВАЦ, ФЦВ) используют антиоксиданты, иммунотропные препараты (интерфероны и их индукторы), а также широко применяют препараты (СЭТ), в частности, Вобэнзим и Флогэнзим (Исаков В.А. и др., 2004; Ремезов А.П., Кнор-ринг Г.Ю., 2003; Глазкова Л.К. 2002, Хрянин А.А., 2003). Протеолитические ферменты, являющиеся основной составной частью препаратов СЭТ относятся к классу гидролаз. Эти полиферментные препараты представляют собой комбинацию высокоактивных энзимов растительного и животного происхождения, которые обладают важными лечебными свойствами. Так, они оказывают фибринолитическое, иммуномодулирующее, анальгетическое, противоотечное и противовоспалительное действие. Под влиянием СЭТ активируется фагоцитоз, увеличивается активность Т-лимфоцитов хелперов, НК, цитотоксическая активность лимфоцитов, улучшаются реологичесие свойства крови, восстанавливается микроциркуляция. Важной оказалась способность СЭТ потенцировать действие АБ, ХП и некоторых других лекарственных средств в крови и тканях, при этом снижается токсичность и уменьшаются побочные эффекты АБ (Вальд М. и др., 2000; Ремезов А.П., Кнорринг Г.Ю., 2003; Сухих Г.Т., 1999; Хрянин А.А., 2003). Даже при длительном приеме энзимы не проявляют антигенных свойств. Вобэнзим индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-2, нормализует продукцию эндогенных интерферонов (ИФН), оказывает прямое противовирусное действие (Божедомов А.В. и др., 1999; Исаков В.А. и др., 2004; Мазуров В.И., 1995).
Широкое применение комплексной терапии инфекционных заболеваний сопровождалось поиском и внедрением в практику вспомогательных средств обеспечения и усиления основного лечения, так называемой сервис- и бустер-терапии. Для этих целей в терапии широкого круга заболеваний с успехом применяются препараты СЭТ (Вобэнзим, Флогэн-зим, Вобэ-Мугос), которые обладают полифункциональными свойствами.
Основные механизмы интегрального клинического потенцирования действия этиотропных средств — бустер-эффекты заключаются в следующем (Кнорринг Г.Ю., Ремезов А.П., 2003):
Сервис-эффекты — это уменьшение выраженности побочных действий этиотропных препаратов, вторичного (ятрогенного) МДК и токсичности, гепатопротекция, сокращение частоты и/или выраженности флатуленции, метеоризма, тошноты, болей в животе, диареи, кожного зуда, фотодерматита и других эссенциальных побочных эффектов антибиотикоте-рапии (Ремезов А.П., Кнорринг Г.Ю., 2003).
Важным основанием для включения СЭТ в терапию инфекционных болезней является описанная способность повышать концентрацию АБ в крови и тканях (на 20-40% повыша-ется концентрация антибиотиков в очаге воспаления), за счет неспецифического опосредованного влияния протеолитических энзимов на процессы всасывания и, возможно, транспорт антибиотиков, что в конечном итоге усиливает эффект АБ в отношении микроорганизмов. Существенным оказалось положительное влияние энзимов на иммунную систему, а также свойство препаратов СЭТ снижать перекисное окисление липидов и протеинов, уменьшать побочные эффекты антибактериальной терапии, в том числе явления дисбиоза (Кнорринг Г.Ю., Ремезов А.П., 2004).
Одним из механизмов устранения патологически высоких концентраций медиаторов воспаления и цитокинов является их прямое гидролитическое расщепление. Из сказанного следует, что при развитии острой патологии вирусного генеза вмешательство в инфекционно-воспалительный процесс с помощью экзогенных ингибиторов протеолиза несет две функциональные нагрузки — уменьшение инфекционности внеклеточного вируса и предохранение органов и тканей от деструктивного воздействия избыточного количества эндогенных протеиназ. Это послужило основанием для применения препаратов СЭТ в терапии острых и хронических воспалительных заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций (в т.ч. кожи и слизистых оболочек). Следует отметить, что препараты СЭТ более 50 лет успешно используются в клинической практике, а с 1994 г. они зарегистрированы в России. В связи с этим мы рекомендуем начинать терапию вирусно-бактериальных инфекций с курса препаратов СЭТ и иммунотропных средств, что будет служить своеобразной важной основой (премедикацией) для последующей антибактериальной и патогенетической терапии.
Препараты СЭТ. Вобэнзим (Mucos Pharma, Германия) содержит: панкреатин 100 мг, папаин 60 мг, бромелаин 45 мг, трипсин 24 мг, химотрипсин 1 мг, амилаза 10 мг, липаза 10 мг, рутин 50 мг. Одна таблетка Флогэнзима содержит бромелаина 90 мг, трипсина 48 мг, рутозида 100 мг. В таблетке Вобэ-Мугос содержится 40 мг трипсина, 40 мг химотрипсина и 60 мг папаина. Препараты СЭТ покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Препараты Вобэнзим (ВЭ), Флогэнзим и Вобэ-Мугос назначаются за 30 минут до еды, запиваются 200 мл воды.
На разных уровнях протеиназы увеличивают элиминацию патогенных иммунных комплексов, количество которых при вирусных инфекциях повышено, что может активировать воспалительный процесс. Протеиназы селективно тормозят экспрессию некоторых адгезивных молекул на поверхности клеток, которые могут участвовать в адгезии и проникновении вирусов в клетку. Эти новые данные служат теоретическим объяснением известных результатов, показавших эффективность энзимотерапии при лечении вирусных инфекций. Например, одинаковую эффективность Вобэ-Мугос и ацикловира в терапии герпеса, которая была показана многократно в контролируемых исследованиях (Вальд М. и др., 2000).
Эффективность Вобэнзима оценивали в терапии генитального герпеса, изучали влияние Вобэнзима на показатели иммунитета. Всего под наблюдением находилось 93 женщины от 20 до 50 лет с частотой рецидивов ГГ 4-6 и более раз в году. Локализация герпетических высыпаний у больных: малые половые губы — 40 (43%), большие половые губы -25 (27%), промежность — 19 (21%), область клитора — 5 (4%), преддверие влагалища- 4 (3%) больных.
Схемы лечения вобэнзимом. Схема 1. Вобэнзима назначали 38 больным (группа — ВЭ+АЦ) по 5 таблеток 3 раза в день в течение 5-7 дней совместно с АЦ по 200 мг 5 раз в день. Вобэнзим принимали за 30 минут до еды, запивая 150 мл воды. 20 больных (клиниче-ский контроль) получали только АЦ по такой же схеме.
Схема 2. 20 больных (основная группа) получали монотерапию Вобэнзимом по 5 таблеток 3 раза в день в течение 7-10 дней. 15 больным назначалось лишь симптоматическое лечение (финлепсин, витамины).
Диагноз ставился на основании клинико-эпидемиологических данных и подтверждался в ПИФ, ПЦР. Определяли количество CD3 + , CD4 + , CD8 + и НК-клеток, показатели фагоцитоза и интерфероновый статус. Проводили биохимическое и гематологическое обследование до начала и после терапии. Показана высокая эффективность сочетанного применения СЭТ с АЦ (схема 1): продолжительность всех основных клинических симптомов была короче по сравнению с монотерапией АЦ (табл. 10). Монотерапия генитального герпеса с использованием ВЭ также показала высокую эффективность по сравнению с симптоматическим лечением (табл. 11).
Продолжительность симптомов генитального герпеса с учетом
комплексной терапии с Вобэнзимом
Продолжительность симптомов (в днях) на фоне лечения
Эффективность монотерапии Вобэнзимом генитального герпеса
Продолжительность симптомов
(в днях) у больных, получавших
Примечания: *- р<0,05. Симптоматическая терапия — финлепсин, витамины.
Иммунологическое обследование больных установило, что сочетанная терапия генитального герпеса по схеме 1 (ВЭ+АЦ) оказывала отчетливую положительную динамику на основные показатели по сравнению с монотерапией АЦ. Так, относительные показатели Т-клеточного иммунитета, НК достоверно увеличивались после окончания лечения. Возрастала функциональная активность лейкоцитов в тесте РБТЛ индуцированном. После приема АЦ сдвиги в иммунитете если и были, то различия оказались недостоверными.
Возрастала способность лейкоцитов периферической крови к синтезу эндогенных интерферонов после терапии вобэнзимом в сочетании с АЦ: уровень ИФН α/β возрастал с 76,0±6,2 до 115,2±7,4 МЕ (р<0,05), уровень ИФНγ с 35,1±4,1 до 49,3±2,4 МЕ. После терапии АЦ содержание интерферонов было: ИФНα/β — 71,8±4,2 и 96,2±6,8 МЕ соответственно, а ИФНγ — 31,8±3,2 и 42,8±3,6 МЕ соответственно. Снижалось до нормы количество циркулирующего ИФН с 27,2±1,0 до 20,2±0,5 МЕ/мл, нормализовалась спонтанная продукция ИФН лейкоцитами, что указывало на отсутствие антигенного раздражения ИКК. После терапии АЦ сохранялся более высокий уровень циркулирующего ИФН: 31,6±2,5 и 24,1±1,6 МЕ/мл соответственно (табл.12, 13).
Динамика иммунологических показателей больных генитальным герпесом,
леченных Вобэнзимом
Суммируя, можно сказать, что ВЭ обладает следующими эффектами: увеличивает эрадикацию бактериальных возбудителей и сокращает сроки выделения ВПГ, снижает риск развития специфических урогенитальных и экстрагенитальных, а также неспецифических осложнений, дисбактериоза, а при их возникновении — ускоряет ликвидацию этих осложне-ний, повышает качество жизни (Стрижова Н.В., 2002; Кнорринг Г.Ю., Ремезов А.П., 2004).
Содержание сывороточных интерферонов больных генитальным герпесом,
получавших Вобэнзим в сочетании с ацикловиром
22 пациенткам с часто рецидивирующим генитальным герпесом назначали ВЭ в сочетании с антиоксидан-тами (аевит по 1 таблетке 3 раза в день в течение 10-14 дней), а затем курс внутримышечных инъекций циклоферона в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения. Получена стойкая клинико-иммунологическая ремиссия по сравнению с пациентами контрольной группы (р<0,05). ВЭ хорошо переносится больными, сочетается с основными лекарственными формами. Таким образом, Вобэнзим может быть рекомендован для лечения рецидивирующих урогенитальных инфекций. Клинический эффект проявил Вобэнзим при лечении больных с другими герпесвирусными инфекциями (цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр).
Клиническая эффективность ВЭ оценивалась при лечении рецидивов ГГ у 25 молодых пациенток (Сафронова М.М., 2003). С периода продромы назначали по 5 таблеток ВЭ 3 раза в день в течение 14 дней. В группе сравнения 12 женщин в период обострения генитального герпеса использовали 0,25% оксолиновую мазь. Применение ВЭ уменьшало проявления местной воспалительной реакции. Так, в 62,5% случаев быстрее исчезали жалобы на боль, зуд, жжение, уменьшались отек и гиперемия слизистых оболочек. В группе сравнения аналогичные изменения происходили только у 25,4% больных. Системная энзимотерапия в сочетании с противогерпетическими средствами сопровождалась уменьшением в 9 раз количества сливных форм и в 3 раза — нагноения эрозивных элементов. После комплексного лечения с препаратами СЭТ у 1/3 пациенток отмечено сокращение продолжительности рецидива, на фоне лечения оксолиновой мазью таких положительных результатов не получено.
Инфекция, вызываемая вирусом ветряной оспы, вирусом опоясывающего герпеса реализуется воздушно-капельным путем. Проникновение вируса осуществляется путем его прикрепления к рецепторам плазматической мембраны клетки хозяина. Первичная манифестация инфекции в молодом возрасте обусловлена клиникой ветряной оспы (ВО), затем следует латентная стадия с персистенцией вируса в организме (макрофаги периферической крови, печени, нейроны и др.), и при определенных условиях происходит реактивация вируса с проявлением разнообразных клинических форм, одной из которых является опоясывающий герпес (Белянская И.Г., 1996; Коломиец А.Г. и др., 1992). Клиническая манифестация опоясывающего герпеса отмечается у 10-12% инфицированных, чаще у лиц старше 55 лет. В возрасте 85 лет и старше частота проявления опоясывающего герпеса составляет 50%, причем предрасполагающими факторами могут быть опухолевые заболевания, терапия иммунодепрессантами, кортикостероидными гормонами, лучевая и химиотерапия.
В 1980-1990-х гг. были проведены многочисленные клинические рандомизированные двойные слепые исследования по сравнению эффективности Вобэ-Мугос (ВМ) и ацикловира в терапии опоясывающего герпеса (Ahumada R., 1993; Klaschka F., 1993, 1996; Kleine M.W., 1993). Больных начинали лечить, если они попадали к врачу не позже чем через 96 часов после появления сегментарных болей и не более 48 часов после появления первых пузырьков. В этих работах оценивалась динамика кожных изменений, сегментарная боль, гиперестезия, количество использованных анальгетиков и переносимость препаратов. Показана равная клиническая эффективность обоих использованных средств, однако после ВМ побочные реакции и последующие невралгии появлялись реже, чем после АЦ.
Хороший эффект от энзимотерапии при опоясывающем герпесе был получен в работе N. Benakova (1995). Автор назначала ВМ по 5 таблеток 3 раза в день 7 дней подряд, при осложнениях — в течение 21 дня. Препарат применяли не позднее чем через 48-72 ч после появления первых симптомов герпеса. Если терапию начинали позже, то снижалась ее эффективность.
M.-W. Kleine, 1993-1998 проводя анализ лечения 90 пациентов в 8 центрах, отметил более быстрое снижение интенсивности боли на фоне приема ВМ, уменьшение длительности болей и снижение потребление анальгетиков (по длительности и дозе).
Поражения кожи оценивались по средней длительности существования везикул, началу образования корок и длительности существования поражений кожи — все показатели были одинаковые в сравниваемых группах (ВМ и АЦ).
P. W. Billigmann и соавт. 1995, при исследовании 192 человек (21 центр) сделали акцент на кожных поражениях при ОЛ. Сегментарная боль, сегментарное покраснение, состояние кожи (прозрачные, гнойные, геморрагические пузырьки, некроз) в группах сравнения (ВМ и АЦ) достоверно не отличались, ВМ реже вызывал побочные явления и уменьшал частоту постзостерной невралгии. При анализе G. Mendoza и соавт., (1997), болевого синдрома у 40 больных было обнаружено статистически достоверное различие в пользу энзимной группы: быстрое купирование болей, их интенсивности, а также ускорение заживления поражений кожи (корок, эрозий и т.п.).
K. Uffelmann, 1996, сравнивал ВМ с иммуномодулятором Сандиммуном (58 и 57 больных соответственно). Выявлено достоверно меньшая частота случаев ПЗН в группе ВМ — 7 против 16 случаев (р<0, 05). При этом тяжесть приступов ПЗН заметно легче. По выраженности сегментарной боли, гиперестезий — статистическая разница в пользу ВМ и на 7, и на 14 день, также выше была оценка врачами и пациентами эффективности и переносимости ВМ.
G. Gross, 2003, проводя анализ лечения 160 пациентов, получавших ВАЦ, АЦ или ВМ, отметил лучшее влияние ВМ на болевой синдром, чем АЦ и ВАЛ-АЦ, а также некоторое превосходство ВМ по суммарному применению парацетамола, по оценке эффективности врачом, при оценке переносимости и врачом, и пациентом. Это подтвердилось уже и в результате глобального теста по 7 показателям, как показателя эффективности того или иного лечения — Р=0,0245, что свидетельствует о несколько более высокой эффективности ВМ.
Многие авторы описывают применение препаратов СЭТ в схемах лечения различных урогенитальных инфекций (хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза, трихомониаза и др.) отмечая, помимо потенцирующего влияния на эффективность антимикробных средств, снижение частоты и выраженности побочных действий, что в целом улучшало результативность и переносимость терапии пациентами (Сухих Г.Т. и соавт. 1998; Лобзин Ю.В., 2003 и др.). Опубликованный опыт российских ученых терапии ИППП с использованием препара-тов СЭТ охватывает тысячи наблюдений.
Использование нами системной энзимотерапии ВЭ (в сочетании с АБ) у 26 больных урогенитальным уреаплазмозом дало также положительные результаты. При хламидийной инфекции полное излечение и улучшение на фоне ВЭ отмечено у 93% больных, этиологическое — в 74% (в контроле — 78% и 35%, соответственно). ВЭ хорошо переносится больными, сочетается с основными лекарственными формами.
Заключение: Лечение больных рецидивирующим герпесом (в т. ч. генитальным герпесом) представляет довольно сложную задачу для практического врача, требует от него профессиональных навыков ведения таких больных, дифференцированного подхода в зависимости от клинической формы заболевания, а также состояния иммунной системы пациента. Важным этапом комплексного лечения таких больных является санация от сопутствующих бактериальных инфекций. Приходится констатировать, что даже комплексная терапия больных генитальным герпесом в части случаев, к сожалению, не предотвращает рецидивов болезни и не оказывает существенного влияния на их частоту.
Использование комбинаций противовирусных препаратов, имеющих различную химическую структуру и принципиально различный механизм действия, может приводить к усилению антивирусного эффекта аддитивного или синергидного характера. Кроме того, комбинированное применение противовирусных средств с различным механизмом действия (ХП с интерферонами, индукторами ИФН, иммуномодуляторами, антиоксидантами, вакциной) снижает или предотвращает вероятность появления резистентных мутантов вирусов герпеса.
В настоящих рекомендациях обобщен многолетний опыт клинического применения СЭТ в комплексном лечении вирусных и бактериальных инфекций. Надеемся, что, учитывая многогранность эффектов препаратов СЭТ, их безопасность и совместимость, врачи различных специальностей будут широко применять в клинической практике.
В.А. Исаков, Г.Ю. Кнорринг, С.Б. Гончаров, О.В. Мартынова: Иммунопатогенез и терапия простого герпеса: Рекомендации для врачей. — СПб., 2007. — 56 с.
]]>
